令英国“大惊失色”的新冠病变异，是怎么回事？

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英国曼彻斯特一幅描绘护士的壁画Unsplash/MatthewWaring

戴伟唐锦仪撰稿

编辑丨陈晓雪

由于新冠病突变的出现，英国政府于12月19日宣布对包括伦敦在内的英格兰东南部地区实行4级封锁，这意味着这些地区的人们必须呆在家里，即使在圣诞节也不能与其他家庭见面。人们的聚集。

这种新的突变主要是新冠病S蛋白受体结合区的关键氨基酸突变N501Y。研究表明，这使得新冠病更容易与人类受体ACE2结合，从而有可能加速新冠病的传播。

伦敦国王学院病学家斯图尔特尼尔表示，几周前这种变异病还只与10到15例病例有关，但上周它占了伦敦病例的60%。

英国于12月2日结束了第二次为期4周的封锁，但新增感染人数在11月下旬短暂下降后迅速上升。12月20日，英国单日确诊的COVID-19病例数达到35,928例，超过第二次封锁前的峰值，达到疫情爆发以来的最高点。图为英国政府计算出的单日新增COVID-19确诊病例数和死亡人数。

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12月13日，英国近60个地方部门确认有1108例感染这种变异新冠病，实际感染人数可能要高得多。

那么，这个新的突变意味着什么呢？对当前疫情防控有何影响？它会影响即将推出的COVID-19疫苗的有效性吗？

01英国出现新冠病变种

作为一种RNA病，新冠病出现新变种并不奇怪。

“病基因突变是永恒的，我们能检测到的突变都是能够成功生存和传播的病。”研究冠状病多年的中国科学院武汉病研究所研究员石正丽说。

自首个新冠病基因组序列上传数据库以来，科学家们一直在实时监测新冠病的进化过程。

一般来说，当一个新的变种引起关注时，要么传播频率突然变高，比如欧洲的D614G变种，随后的实验证据也表明传染性确实增强；或者临床特征发生显着改变，如新加坡早期的ORF8。删除了该变异体，后续实验表明该变异体的致病性较小。

这些临床变化是肉眼可见的，但其引起的免疫学特征是否发生改变还需要更多的实验来证明。从目前大多数新冠病株的突变程度来看，引发的免疫反应并未发生明显变化。

英国新冠病新变种是通过监测数据库发现的。根据其突变特征，在系统发育树中将其分类为新的进化枝B117。在过去的四个星期里，这种血统的频率迅速增加，并继续在英国传播。

最早的两种株，一种于2020年9月20日来自肯特郡，另一种于2020年9月21日来自大伦敦。到2020年12月上旬，英国继续检测到B117谱系感染。截至12月15日，共有1623条B117谱系基因组序列被上传，其中519条位于大伦敦，555条位于肯特郡，545条位于英国其他地区。其他国家还有4个。

伯明翰大学微生物基因组学和生物信息学教授尼克罗曼说“没有数据表明这是从国外引进的。”“它可能是在英国内部演变的。”

B117谱系的系统发育树和突变位点

对于新冠病来说，随着时间的推移，突变以基本恒定的速度累积。目前大多数株与原始株相比一般都会有多个突变，但B117谱系却积累了很多突变位点，主要有6个同义突变、14个非同义突变和3个缺失突变。进化速度异常，距离根源遥远。

该谱系的起源目前尚不清楚。推测可能是由于免疫缺陷患者的慢性感染或来自康复患者血浆或瑞德西韦等药物的选择压力。还有证据表明，选择压力将导致新冠病加速进化。

世界卫生组织新冠应对工作技术主管玛丽亚范科科表示，世界卫生组织病进化工作组一直在监测这种病变异情况。“这种突变与其他地方发现的水貂变种有关。”

B117谱系外群谱系序列遗传距离回归分析及采样日系统发育树

02新突变株意味着什么？

具体来说，英国新突变株发生了哪些变化？

B117谱系S蛋白的突变中，最值得关注的突变位点是RBD中的关键氨基酸突变N501Y，尤为重要。今年7月30日，中国科学家周宇森等人在《Science》杂志上发表研究表明，正是由于这种N501Y突变，新冠病适应并感染了野生型小鼠。这一突变大大增加了RBD与受体ACE2的亲和力，使得原本不能感染小鼠的新冠病株变得能够感染小鼠。

今年9月发表在《Cell》上的一篇论文显示，来自弗雷德哈钦森症研究中心和华盛顿大学的科学家发现，新冠病受体结合区相当多的氨基酸突变增强了与ACE2的结合能力。其中预测N501F/T位点的突变会增强对人类ACE2的亲和力，但他们当时没有证据表明循环菌株产生了这些突变。

另一个值得关注的突变位点是N端结构域的H69和V70缺失突变。该变种首次出现于7月份，也曾出现在英国、荷兰和澳大利亚，后来又频繁出现在丹麦的水貂身上。已引起广泛关注。在水貂中，它经常与Y453F一起出现，而在人类中，它经常与N439K一起出现。研究表明，69-70del突变可以逃避某些单克隆抗体的中和作用，也可能降低某些血清的中和敏感性。

S蛋白中的P681H突变也可能对病特征产生潜在影响。该位点靠近S蛋白的S1/S2弗林蛋白酶切割位点。Furin裂解位点对于新冠病感染宿主细胞至关重要，因此推测P681H对于新冠病很重要。病的传染性也可能起到一定作用，但目前还没有明确的实验证据。此外，S蛋白中的其他突变位点据推测对功能影响不大，尚未引起人们的注意。

除了S蛋白之外，ORF8中的Q27stop突变也会导致ORF8蛋白过早结束编码并失去功能。在大流行的早期阶段，全范围内分离出多个ORF8缺失突变株，并在多项研究中进行了报道。该菌株轻微影响人类初级气道细胞的复制，并与较轻的临床感染相关，并且较少的感染后炎症与较低的致病性相关。

迄今为止，其他突变位点尚未明确描述。重要的是，考虑到这种新变体包含多个突变位点，其具体功能应考虑所有突变位点的综合结果。目前没有明确的证据表明这种新变种对病学和免疫有任何影响。它对学术特征有何影响？

有评论认为，从英国的情况来看，它很可能像D614G变种一样大大增强传染性。是否影响致病性、免疫逃避等因素还需要更多的实验证据。

据英国新发呼吸道病危机咨询小组12月18日会议纪要显示，新株感染病例增长率比其他株高出71%。

英国卫生大臣马特汉考克强调，目前没有迹象表明新的病变种会导致更严重的疾病，或者疫苗将不再起作用。

值得注意的是，目前主流疫苗大多采用S蛋白作为免疫原，其含有多个抗原表位，诱导产生多克隆抗体血清。即使某些突变位点可以逃避单克隆抗体，它们也不会中和整个血清。性有很大的影响。例如，上述《Science》论文表明，具有N501Y突变的株仍可被新冠病RBD特异性中和抗体中和。

复旦大学病原微生物研究所所长姜世波告诉《知识分子》，“疫苗和抗体研发者应该尽快对这些突变株进行测试，看看他们开发的抗体或疫苗诱导的抗体是否仍然有效？如果这些突变株不能被有效中和，那么迫切需要开发更高效、更广谱的第二代抗COVID-19疫苗和抗体。”

蒋世波还指出，应尽快研究突变株致病力是否增强。如果致病性也增加，则应相应调整治疗方案。

03各国纷纷采取措施隔离英国

最先发现新冠病新变种的英国立即启动新一轮疫情防控。

12月20日起，包括伦敦在内的英格兰东南部地区的管控升级至4级封锁。与之前的措施相比，新管控下所有非必需品商店、理发店、健身房和其他场所均关闭。该地区的人们应尽可能呆在家里，除非出于教育、儿童保育、锻炼、购物或无法在家工作等原因。不同家庭不能聚集，只允许一对一的公开聚会。

这些防控措施将持续到12月30日，届时英国政府将再次做出评估。对于英国来说，这意味着今年封锁地区将不会举办派对、圣诞市场和大规模的节礼日购物狂欢。封城以外地区将在12月25日圣诞节放宽原有管控措施。

在英国以外，许多国家已宣布禁止或暂停英国人入境。

12月20日，荷兰首先宣布对英国实施旅行禁令，禁令至少持续到2021年1月1日。此外，德国、爱尔兰、比利时、奥地利、瑞士、葡萄牙、芬兰、克罗地亚、保加利亚、意大利、瑞典、罗马尼亚、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙特阿拉伯、土耳其、摩洛哥、萨尔瓦多、哥伦比亚、中国、科威特等国也宣布了不同程度的对英国旅行禁令。

与英国隔海相望的法国将从12月20日23:00起暂停来自英国的客运和货运48小时。这一决定还将影响连接肯特郡和法国的海底隧道，该隧道承载欧洲之星列车和从英国进口食品和日用品的卡车。

英国卫生大臣马修汉考克认为，英国国内措施可能会持续数月，直到疫苗完全接种完毕。

目前，英国已购买4000万剂辉瑞疫苗，优先考虑老年人和医务人员。12月21日，英国交通大臣格兰特沙普斯在接受《天空新闻》采访时表示，法国的货运禁令不会对英国的疫苗接种产生任何影响。

尽管这些报道的突变可能不会影响现有疫苗的有效性，但如何与新冠病共存，以及如何应对新冠病其他可能的突变，对各国来说仍然是一个持续的考验。

“要么像天花和脊髓灰质炎病一样在全范围内努力追捕它、添加疫苗并根除它，但要以牺牲经济为代价。要么像流感病一样使用温和的隔离方法与之共存。”关于人类对于COVID-19的未来，石正丽向知识分子分析。

“困境在于，全对于如何应对这一流行病尚未达成共识，”她补充道。

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10HGu等人，《科学》101126/scienceabc47302020

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